Взаимодействие при комплексной терапии с другими средствами
При комплексном использовании с препаратами, содержащими варфарин, увеличивается протромбиновое время, что может вызывать кровоизлияния и кровотечения. При использовании антикоагулянтных средств, кумаринового типа требуется проводить терапию под строгим контролем протромбинового индекса.
При одновременном употреблении с мидазоламом повышается его воздействие на психомоторные функции организма.
Комплексное употребление с цизапридом увеличивает риск развития негативных реакций со стороны сердечной деятельности, и удлинению qt-интервала. Поэтому запрещено одновременное использование этих препаратов.
Флуконазол может снижать эффекты от использования пероральных контрацептивов.
Комплексное использование с рифампицином может снижать эффективность описываемого вещества, необходимо проводить коррекцию дозы.
Противопоказания
Флуконазол не следует использовать в следующих случаях:
- При гиперчувствительности или непереносимости компонентов средства.
- При лечении терфенадином (при использовании описываемого вещества в повышенной дозировке: более 400 мг в сутки), астемизолом или другими веществами, удлиняющими qt-интервал.
- У пациентов детского возраста (до четырех лет).
Терапевтический курс проводится с осторожностью и под врачебным контролем при недостаточности почечных и печеночных функций, развитии сыпных проявлений в период использования Флуконазола, при комплексной терапии с терфенадином (при дозировке описываемого вещества менее 400 мг в сутки). В случае одновременного употребления с гепатотоксическими лекарствами, при постоянном употреблении алкоголя и у беременных пациенток
При сочетанных заболеваниях, в случае которых могут возникать многочисленные факторы риска аритмии, в частности органические сердечные патологии, изменения баланса электролитов, использование препаратов, вызывающих аритмии.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
Флуконазол проявил активность in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (штаммы умеренно чувствительны), Candidaparapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans. Флуконазол показал активность in vitro в отношении следующих микроорганизмов: Candida duhliniemis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae, однако клиническое значение этого неизвестно.
При внутривенном введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при
оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulation у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.
Механизмы развития резистентности к флуконазолу
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.
Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG 11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создаёт потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортёрам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).
Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16–32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.
Фармакологическое действие
Лекарственное средство Флуконазол является производным триазола и обладает высокоспецифичными свойствами блокирования ферментной активности грибов, что обуславливает его противогрибковое действие.
Препарат проявляет избирательное воздействие на грибные ферменты, зависимые от цитохрома 450, но практически не влияет на активность аналогичных ферментов в человеческом организме (в отличие от итраконазола, эконазола, клотримазола и кетоназола, подавляющих процессы окисления в печеночных микросомах).
В процессе воздействия активное вещество ингибирует механизм превращения ланостерола в эргостерол в грибных мембранах, повышает мембранную проницаемость клеток, подавляет реакции их роста и воспроизведения.
Препарат не проявляет антиандрогенные эффекты.
Используется для лечения оппортунистических микозов, которые могут быть вызваны кандидами (Candida spp), кандидозов генерализованного характера при снижении активности иммунной системы. Проявляет активность в отношении возбудителей кокцидиоидоза и криптококкоза, в частности при внутричерепных инфекционных процессах (Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis), возбудителей микроспории и трихофитии (Microsporum spp, Trichophyton spp), возбудителей эндемических микозов при иммунодепрессивных состояниях (Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum).
После перорального употребления лекарственное средство проходит процесс активной абсорбции в желудочно-кишечном тракте. Употребление еды не оказывает влияние на биодоступность препарата, которая достигает 90%.
Максимальная концентрация активного вещества достигается за период времени около 0,5 – 1,5 часа. Связываемость с белковыми плазменными соединениями крови невелика: около 11- 12 %.
Уровень концентрации препарата в плазме крови дозозависимо, терапевтический показатель достигается на четвертые – пятые сутки терапии, при использовании препарата одноразово в сутки.
Обычно для терапии используют начальную повышенную дозировку (первые сутки), которая в два раза превышает стандартную. Это дает возможность достичь необходимых терапевтических показателей концентрации на вторые сутки терапии.
Лекарственное средство Флуконазол обладает свойствами активного проникновения в состав биологических жидкостей человеческого организма, что позволяет применять его для лечения инфекционно-воспалительных процессов различной тяжести, возбудителями которых являются грибы.
Выведение препарата происходит большей частью с помощью мочевыделительной системы. 80% активного вещества выводится в неизмененном виде и около 11% -метаболитами. Этот процесс напрямую зависим от активности почечных функций.
При проведении процедуры гемодиализа на протяжении трех часов, уровень активного вещества уменьшается на 50%.
Особенности использования
В период применения лекарственного препарата Флуконазол необходимо проводить контроль функций печени, поскольку средство проявляет гепатотоксичность. При возникновении любых симптомов функциональных нарушений работы печени, следует немедленно отменить терапию и обратиться к врачу за консультацией.
Пациенты, имеющие в анамнезе синдром приобретенного иммунодефицита должны применять средство под строгим контролем лечащего врача, поскольку у них велик риск возникновения тяжелых кожных реакций. В случае кожных проявлений следует отменить терапию и немедленно обратиться к врачу за консультацией.
При комплексном использовании с терфенадином необходимо тщательно контролировать состояние пациента.
При функциональных почечных патологиях следует использовать сниженную дозировку активного вещества и проводить терапию под контролем врача-специалиста.
Побочные эффекты
Во время проведения терапевтического курса препаратом Флуконазол возможно возникновение и развитие побочных эффектов со стороны различных систем человеческого организма:
Нервная система. Возможно развитие головных болей, головокружения, судорожных проявлений и изменения вкусовых ощущений.
Пищеварительная система. Могут появляться болезненные ощущения в абдоминальной области, расстройства стула, болезненность и затрудненность пищеварения, вздутие, ощущения тошноты и рвотных позывов. Также могут повышаться показатели щелочной фосфатазы, билирубина, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, возникать воспалительные процессы печени, гепатоцеллюлярные некрозы и развиваться гепатотоксичность вплоть до летального исхода.
Сердечно-сосудистая система. Возможно увеличение qt-интервала на электрокардиограмме, а также развитие дезорганизованности электрической активности сердечной мышцы, которая выражается в фибрилляции желудочков.
Кожные покровы. Могут возникать сыпные реакции, проявляться симптомы эксфолиативных болезней и эпидермиального некролиза, токсического типа, а также развиваться выпадение волос.
Кроветворная система. Может понижаться уровень лейкоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов, и возникать агранулоцитозные проявления.
Обмен веществ. Могут повышаться холестериновые и триглицеридовые показатели в крови и снижаться уровень калия.
Иммунная система. Возможно развитие анафилактоидных реакций, которые могут включать возникновение крапивницы, зуда, отечности лица и отека Квинке.
